Legislação

AGÊNCIA NACIONAL DE VIGILÂNCIA SANITÁRIA
DIRETORIA COLEGIADA

RESOLUÇÃO ANVISA/DC Nº 361, DE 27 DE MARÇO DE 2020
Diário Oficial da União; República Federativa do Brasil, 1 abr. 2020. Seção 1,  p.95-99
ALTERA A RESOLUÇÃO ANVISA Nº 73, DE 07-04-2016
ALTERA A RESOLUÇÃO ANVISA Nº 200, DE 26-12-2017

Altera a Resolução de Diretoria Colegiada - RDC nº 200, de 26 de dezembro de 2017, e a Resolução de Diretoria Colegiada - RDC nº 73, de 7 de abril de 2016, para dispor sobre a submissão do Dossiê de Insumo Farmacêutico Ativo (DIFA) no registro e no pós-registro de medicamento, respectivamente.

A Diretoria Colegiada da Agência Nacional de Vigilância Sanitária, no uso da atribuição que lhe confere o art. 15, III e IV, aliado ao art. 7º, III e IV da Lei nº 9.782, de 26 de janeiro de 1999, e ao art. 53, V, §§ 1º e 3º do Regimento Interno aprovado pela Resolução de Diretoria Colegiada - RDC n° 255, de 10 de dezembro de 2018, resolve adotar a seguinte Resolução de Diretoria Colegiada, conforme deliberado em reunião realizada em 25 de março de 2020, e eu, Diretor-Presidente Substituto, determino a sua publicação.

Art. 1º Esta Resolução altera a Resolução de Diretoria Colegiada - RDC nº 200, de 26 de dezembro de 2017, e a Resolução de Diretoria Colegiada - RDC nº 73, de 7 de abril de 2016, para dispor sobre a submissão do Dossiê de Insumo Farmacêutico Ativo (DIFA) no registro e no pós-registro de medicamento, respectivamente.

Art. 2º A Resolução de Diretoria Colegiada - RDC nº 200, de 2017, passa a vigorar com as seguintes alterações:

"Art. 4º ................................................................................

V-A - Carta de Adequação de Dossiê de Insumo Farmacêutico Ativo (CADIFA): instrumento administrativo que atesta a adequação do Dossiê de Insumo Farmacêutico Ativo (DIFA);

...........................................................

IX-A - Dossiê de Insumo Farmacêutico Ativo (DIFA): conjunto de documentos administrativos e técnicos de um insumo farmacêutico ativo;

..........................................................." (NR)

"Art. 14-A. O solicitante do registro é responsável pela qualidade do IFA utilizado na fabricação do medicamento". (NR)

"Seção V Da Documentação Técnica da Qualidade

Subseção I
Do Insumo Farmacêutico Ativo

Art. 23-A No ato do protocolo de pedido de registro do medicamento, o solicitante do registro deverá apresentar as seguintes informações referentes ao IFA: 

I - carta do detentor do DIFA, em nome do solicitante do registro de medicamento e com o número de referência do DIFA, autorizando o uso do DIFA como parte da análise do medicamento objeto da petição de registro;

II - declaração assinada pelo responsável técnico ou pessoa por ele designada atestando que a fabricação do IFA é conduzida de acordo as boas práticas de fabricação de IFA, a partir da introdução dos materiais de partida. A declaração deve ser baseada em auditoria de boas práticas de fabricação conduzida nos termos da Resolução de Diretoria Colegiada - RDC que dispõe sobre as diretrizes gerais de boas práticas de fabricação de medicamentos;

III - número do expediente do pedido de CBPF de IFA, conforme Resolução de Diretoria Colegiada - RDC que dispõe sobre a certificação de boas práticas de fabricação de IFA;

IV - quando houver restrição de confidencialidade do DIFA, declaração do responsável técnico do solicitante de registro ou pessoa por ele designada de que o solicitante do registro tem posse da parte aberta;

V - para IFA estéril, descrição e validação do processo de esterilização do IFA, quando não realizadas sob responsabilidade do detentor do DIFA; e

VI - descrição das etapas físicas (micronização, moagem, tamização, liofilização), quando não realizadas sob responsabilidade do detentor do DIFA. 

§ 1º Cabe ao solicitante de registro avaliar a adequabilidade da especificação do IFA à dose máxima diária, via de administração e forma farmacêutica do medicamento objeto do registro.

§ 2º A concessão de registro do medicamento será condicionada a CBPF de IFA e CADIFA válidos.

§ 3º Caso o detentor do DIFA já disponha de CADIFA, o solicitante de registro deverá apresentar, em substituição à documentação do inciso I, cópia da CADIFA, com a declaração de acesso preenchida pelo detentor do DIFA em nome do solicitante do registro do medicamento.

§ 4º Para IFA que não se enquadra no escopo da Resolução da Diretoria Colegiada - RDC que institui o DIFA e a CADIFA, em substituição aos documentos solicitados no caput, deverá ser apresentada documentação requerida em norma específica, conforme aplicável." (NR)

"Subseção II
Do Medicamento

Art. 24. No ato do protocolo de pedido de registro de um medicamento, o solicitante do registro deverá apresentar relatório técnico contendo as seguintes informações:

I - sobre o desenvolvimento da formulação:

a) resumo sobre o desenvolvimento da formulação, levando em consideração a via de administração e utilização, assim como o sistema de embalagem;

b) informações sobre a compatibilidade do IFA com os excipientes, características físico-químicas principais do IFA que possam influenciar na performance do produto terminado;

c) documentos com os detalhes de fabricação, caracterização e controles com referência bibliográfica para suportar os dados de segurança para excipientes usados pela primeira vez em um medicamento ou em uma nova via de administração;

d) dados e discussão sobre a avaliação de eficácia do sistema conservante utilizado na formulação; e

e) justificativa no caso de excesso de ativo.

II - sobre o produto terminado:

a) descrição detalhada sobre a fórmula completa, designando os componentes conforme a Denominação Comum Brasileira (DCB);

b) informação sobre a quantidade de cada componente da fórmula e suas respectivas funções, incluindo os componentes da cápsula, e indicação das respectivas referências de especificações de qualidade descritas na Farmacopeia Brasileira ou em outros códigos oficiais autorizados pela legislação específica vigente;

c) descrição detalhada sobre a proporção qualitativa e quantitativa dos produtos intermediários utilizados na fórmula do produto terminado; e

d) justificativa quanto à presença de sulco no comprimido com os devidos testes.

III - sobre a produção do produto terminado:

a) dossiê de produção referente a 1 (um) lote;

b) nome e responsabilidade de cada fabricante incluindo terceirizados e cada local de fabricação proposto envolvido na produção e nos testes a serem realizados, incluindo controle de qualidade e estudos de estabilidade acelerado e de longa duração;

c) fluxograma com as etapas do processo de fabricação mostrando onde os materiais entram no processo, identificando os pontos críticos do processo e os pontos de controle, testes intermediários e controle do produto final;

d) informação sobre tamanhos de lotes do produto terminado, descrição das etapas do processo de fabricação, incluindo todos os parâmetros utilizados, do controle em processo e dos produtos intermediários;

e) lista dos equipamentos envolvidos na produção, identificados por princípio de funcionamento (classe) e desenho (subclasse) com suas respectivas capacidades;

f) controle das etapas críticas com a informação sobre os testes e critérios de aceitação realizados nos pontos críticos identificados no processo de fabricação, além dos controles em processo; e 

g) relatório sumário da validação do processo de fabricação, incluindo lotes, definição das etapas críticas de fabricação com as respectivas justificativas, parâmetros avaliados, e indicação dos resultados obtidos e conclusão.

IV - sobre o controle de qualidade das matérias-primas:

a) especificações, métodos analíticos e laudo analítico para os excipientes, acompanhados de referência bibliográfica, feitos pelo fabricante do medicamento;

b) informações adicionais para os excipientes de origem animal de acordo com a legislação específica vigente sobre controle da Encefalopatia Espongiforme Transmissível; e

c) especificações, métodos analíticos e laudo analítico para o insumo farmacêutico ativo, acompanhados de referência bibliográfica, realizados pelo fabricante do medicamento.

V - sobre o controle de qualidade do produto terminado:

a) especificações, métodos analíticos e laudo de análise, acompanhados de referência bibliográfica, incluindo relatórios de validação de método analítico; e

b) gráfico do perfil de dissolução, quando aplicável.

VI - sobre a embalagem primária e embalagem secundária funcional:

a) descrição do material de embalagem; e

b) relatório com especificações, método analítico e resultados do controle de qualidade de embalagem.

VII - sobre o envoltório intermediário: descrição do material de constituição do envoltório intermediário e suas especificações;

VIII - sobre os acessórios que acompanham o medicamento em sua embalagem comercial: descrição do material de constituição do acessório e suas especificações; e

IX - sobre os estudos de estabilidade do produto terminado:

a) relatório com os resultados dos estudos de estabilidade acelerada e de longa duração conduzidos com 3 (três) lotes, protocolos usados, incluindo conclusões com relação aos cuidados de conservação e prazo de validade;

b) resultados de estudos de estabilidade para medicamentos que, após abertos ou preparados, possam sofrer alteração no seu prazo de validade original ou cuidado de conservação original; e

c) resultados do estudo de fotoestabilidade ou justificativa técnica para a isenção do estudo;

§ 1º Em cumprimento à alínea b do inciso I, na hipótese de associações, deve-se apresentar discussão sobre a compatibilidade entre os ativos e entre estes e os excipientes.

§ 2º Em cumprimento ao inciso I, para os medicamentos genéricos e similares deve ser enviado o relatório de desenvolvimento do método de dissolução, conforme legislação específica vigente.

§ 3º Em cumprimento à alínea "a" do inciso II, na ausência da DCB para algum excipiente utilizado na formulação, apresentar o protocolo de solicitação de inclusão na lista da DCB ou a justificativa de ausência emitida pela Farmacopeia Brasileira. 

§ 4º As informações explicitadas nos incisos II e III e suas alíneas devem ser apresentadas conforme disposto no Anexo I.

§ 5º Em cumprimento à alínea "a" do inciso III, nos casos em que a solicitação de registro se referir a mais de uma concentração, o dossiê de produção deverá ser apresentado para a maior e menor concentração, desde que as formulações sejam qualitativamente iguais, sejam proporcionais e sejam fabricadas no mesmo local e com mesmo processo produtivo.

§ 6º Em cumprimento à alínea "c" do inciso IV, deve ser enviada justificativa das especificações e dos métodos analíticos com as respectivas validações para IFA não farmacopeico.

§ 7º Em cumprimento ao inciso V, além dos dispositivos anteriores, as empresas que pretendam importar medicamentos terão que apresentar metodologia e laudo analítico de controle de qualidade físico-química, química, microbiológica e biológica e respectivas validações, realizados pelo importador, de acordo com a forma farmacêutica do produto acabado, granel ou na embalagem primária.

§ 8º Em cumprimento ao inciso VIII, deve ser apresentado o respectivo número de registro para solução diluente/reconstituinte que acompanhar o medicamento a ser registrado.

§ 9º Em cumprimento ao inciso VIII, na hipótese de a solução diluente/reconstituinte não ter sido registrada na Anvisa, a empresa deverá apresentar documentação conforme legislação específica vigente.

§ 10. Em cumprimento ao inciso VIII, o acessório deverá obrigatoriamente estar em quantidade e graduação adequadas considerando sua posologia, quando aplicável.

§ 11. Com relação ao prazo de validade disposto na alínea "a" do inciso IX, no caso do produto a granel importado, o prazo deverá ser contado a partir da data de sua fabricação no exterior e não da data de embalagem aqui no Brasil, respeitandose o prazo de validade registrado na Anvisa." (NR)

Art. 3º O art. 12 da Resolução de Diretoria Colegiada - RDC nº 73, de 2016, passa a vigorar com a seguinte redação:

"Art. 12................................................

§ 1º As mudanças relacionadas ao insumo farmacêutico ativo (IFA) estão descritas no anexo I, item 1 (um), modificações a; b; c; d; e; f; g; h; i; j; k; l. 

§ 1º-A Para substituição ou inclusão de novo Dossiê de Insumo Farmacêutico Ativo (DIFA) sem Carta de Adequação de Dossiê de Insumo Farmacêutico Ativo (CADIFA), o detentor do registro do medicamento deve protocolar a modificação "1a".

§ 1º-B Para IFA sem CADIFA, o detentor do registro do medicamento deve protocolar todas as mudanças relativas ao IFA dispostas na Resolução da Diretoria Colegiada - RDC que institui o DIFA e a CADIFA, por meio das modificações "1b", "1c", "1d", "1e" e "1f".

§ 1º-C Para inclusão ou substituição de detentor de CADIFA, o detentor do registro do medicamento deve protocolar a modificação "1g" ou "1h".

§ 1º-D Para IFA com CADIFA, quando a mudança do DIFA implicar revisão da CADIFA, o detentor do registro do medicamento deve protocolar a mudança pósregistro do medicamento somente após a aprovação da mudança do DIFA ou decurso de prazo para implementação, por meio das modificações "1i", "1j" e "1k".

§ 1º-E Para IFA com CADIFA, quando a mudança do DIFA não implicar revisão da CADIFA, o detentor do registro do medicamento não deve protocolar mudança pós-registro do medicamento.

§ 1º-F Para IFA com CADIFA, o detentor do registro do medicamento deve, ainda, protocolar as mudanças do IFA de etapas do processo de fabricação que não constam no DIFA (ex. esterilização, etapas físicas), quando aplicável, por meio das modificações "1b", "1c", "1d" e "1e".

§ 2º As mudanças relacionadas aos testes, limites de especificações e métodos analíticos do controle de qualidade e estabilidade do insumo farmacêutico ativo e medicamento estão descritas no anexo I, item 2 (dois), modificações a; b; c;
d; e; f; g. 

................................................" (NR)

Art. 4º O item 1 (um) "Mudanças relacionadas ao Insumo Farmacêutico Ativo" do anexo I da Resolução de Diretoria Colegiada - RDC nº 73, de 2016, passa a vigorar com a redação do item 1 (um) "Mudanças relacionadas ao Insumo Farmacêutico Ativo" do anexo I desta Resolução.

Art. 5º Na Resolução de Diretoria Colegiada - RDC nº 73, de 2016, a documentação 1 do item 10 "Inclusão de nova concentração" do anexo I passa a vigorar com a seguinte redação:

"Documentação descrita nas seções IV e V do Capítulo III da Resolução de Diretoria Colegiada - RDC n° 200/2017, que dispõe sobre os critérios para a concessão e renovação do registro de medicamentos com princípios ativos sintéticos e semissintéticos, classificados como novos, genéricos e similares, e dá outras providências. Caso o DIFA seja o mesmo aprovado para a concentração já registrada, fica dispensada a apresentação da documentação descrita na Subseção I da Seção V do Capítulo III da Resolução de Diretoria Colegiada - RDC n° 200/2017." (NR)

Art. 6º Na Resolução de Diretoria Colegiada - RDC nº 73, de 2016, a documentação 4 do item 10 "Inclusão de nova concentração" do anexo I passa a vigorar com a seguinte redação:

"Documentação descrita nas seções IV e V do Capítulo III e no Capítulo V (DOS REQUISITOS ESPECÍFICOS PARA O REGISTRO DE MEDICAMENTO GENÉRICO E SIMILAR) da Resolução de Diretoria Colegiada - RDC n° 200/2017, que dispõe sobre os critérios para a concessão e renovação do registro de medicamentos com princípios ativos sintéticos e semissintéticos, classificados como novos, genéricos e similares, e dá outras providências. Caso o DIFA seja o mesmo aprovado para a concentração já registrada, fica dispensada a apresentação da documentação descrita na Subseção I da Seção V do Capítulo III da Resolução de Diretoria Colegiada - RDC n° 200/2017."(NR)

Art. 7º Exclui-se a modificação h "mudanças realizadas pelo fabricante do IFA" do item 2 (dois) "Mudanças relacionadas aos testes, limites de especificações e métodos analíticos do controle de qualidade e estabilidade do insumo farmacêutico ativo e medicamento" do anexo I da Resolução de Diretoria Colegiada - RDC nº 73, de 2016.

Art. 8º É facultada a adoção dos requisitos do art. 23-A, incluídos por esta Resolução na Resolução de Diretoria Colegiada - RDC nº 200, de 2017, para petições de registro de medicamento e de inclusão de nova concentração, nos termos do item 10 (dez) da Resolução de Diretoria Colegiada - RDC nº 73, de 2016, cujo lote do medicamento seja fabricado antes de 1º de fevereiro de 2022, desde que a petição seja protocolada antes de 1º de agosto de 2023.

Parágrafo único. O período de transição de que trata o caput não se aplica para os seguintes IFA:

I - aciclovir;
II - aciclovir sódico;
III - ampicilina;
IV - ampicilina benzatina;
V - ampicilina potássica;
VI - ampicilina sódica;
VII - ampicilina tri-hidratada;
VIII - azitromicina;
IX - azitromicina di-hidratada;
X - azitromicina monoidratada;
XI - benzilpenicilina;
XII - benzilpenicilina benzatina;
XIII - benzilpenicilina potássica;
XIV - benzilpenicilina procaína;
XV - benzilpenicilina sódica;
XVI - cabergolina;
XVII - carbamazepina;
XVIII - carbonato de lítio;
XIX - carboplatina;
XX - cefalexina;
XXI - cefalexina monoidratada;
XXII - cefalexina sódica;
XXIII - cefalotina;
XXIV - cefalotina sódica;
XXV - ceftazidima;
XXVI - ceftazidima pentaidratada;
XXVII - ceftazidima sódica;
XXVIII - ceftriaxona;
XXIX - ceftriaxona dissódica hemieptaidratada;
XXX - ceftriaxona sódica;
XXXI - ciclofosfamida;
XXXII - ciclofosfamida monoidratada;
XXXIII - ciclosporina;
XXXIV - ciprofloxacino;
XXXV - cisplatina;
XXXVI - claritromicina;
XXXVII - clindamicina;
XXXVIII - cloridrato de cefalexina;
XXXIX - cloridrato de ciprofloxacino;
XL - cloridrato de ciprofloxacino monoidratado;
XLI - cloridrato de clindamicina;
XLII - cloridrato de clindamicina monoidratado;
XLIII - cloridrato de penicilamina;
XLIV - cloridrato de tiabendazol;
XLV - cloridrato de valaciclovir;
XLVI - cloridrato de palmitato de clindamicina;
XLVII - clozapina;
XLVIII - efavirenz;
XLIX - fenitoína;
L - fenitoína sódica;
LI - fosfato de clindamicina;
LII - hipofosfito de tiabendazol;
LIII - lactato de ciprofloxacino;
LIV - lactobionato de claritromicina;
LV - lamivudina;
LVI - lisinato de cefalexina;
LVII - metotrexato;
LVIII - metotrexato de sódio;
LIX - nevirapina;
LX - nevirapina hemi-hidratada;
LXI - penicilamina;
LXII - rifampicina;
LXIII - ritonavir;
LXIV - sultamicilina;
LXV - tiabendazol;
LXVI - tosilato de sultamicilina;
LXVII - valaciclovir; e
LXVIII - zidovudina.

Art. 9º Para as petições de registro de medicamento e de inclusão de nova concentração, nos termos do item 10 (dez) da Resolução de Diretoria Colegiada - RDC nº 73, de 2016, contempladas no período de transição previsto no caput do art. 8º e cujo solicitante opte por não adotar os requisitos do art. 23-A da Resolução de Diretoria Colegiada - RDC nº 200, de 2017, devem ser apresentados os seguintes documentos sobre o insumo farmacêutico ativo (IFA):

I - nomenclatura: Denominação Comum Brasileira (DCB);

II - estrutura: fórmula estrutural, incluindo estereoquímica relativa e absoluta, fórmula molecular e massa molecular relativa;

III - propriedades físico-químicas: forma física, relação estequiométrica entre a forma química de apresentação do IFA e seu componente farmacodinamicamente ativo, ponto de fusão, solubilidade, tamanho de partícula e pKa;

IV - nome do(s) fabricante(s) do(s) IFA(s) com os respectivo(s) endereço(s) e documento do órgão oficial sanitário do país de origem comprovando autorização para a atividade de fabricar IFA;

V - descrição do processo de síntese: fluxograma do processo de síntese, incluindo fórmula molecular e estruturas químicas dos materiais de partida e intermediários, com suas respectivas nomenclaturas, solventes, catalisadores, reagentes e o IFA, contemplando a estereoquímica;

VI - elucidação da estrutura e outras características e impurezas: confirmação da estrutura com base na rota de síntese e em análise espectral, contemplando o espectro de infravermelho da molécula e outras análises necessárias à correta identificação e quantificação da(s) molécula(s), e informação sobre potencial isomerismo estrutural e geométrico, rotação óptica específica, índice de refração, quiralidade, potencial de formar polimorfos, discriminando as suas características e de outros polimorfos relacionados ao IFA, e informações sobre impurezas;

VII - controle de qualidade: especificações, justificativa das especificações para IFA não farmacopeico, métodos analíticos utilizados e validação e laudo de análise de um lote emitido pelo fabricante do IFA; e

VIII - estabilidade: um resumo sobre os tipos de estudos conduzidos e os resultados, conforme legislação específica vigente, incluindo os resultados de estudos de degradação forçada e condições de stress e respectivos procedimentos analíticos, bem como as conclusões sobre o prazo de validade ou reteste e material de embalagem. 

Parágrafo único. Faculta-se ao(s) fabricante(s) do IFA enviar a documentação à ANVISA, no prazo de 30 (trinta) dias após o protocolo do registro, devidamente identificada com o número do processo a que se relaciona.

Art. 10. É facultada a adoção dos requisitos descritos no anexo I, item 1 (um), modificações "1a", "1b", "1c", "1d" e "1e", incluídos por esta Resolução na Resolução de Diretoria Colegiada - RDC nº 73, de 2016, para petições de pós-registro de medicamento, cujo lote do medicamento seja fabricado antes de 1º de fevereiro de 2022, desde que a petição seja protocolada antes de 1º de agosto de 2023.

Parágrafo único. O período de transição de que trata o caput não se aplica à modificação "1a" do item 1 (um) do anexo I desta Resolução para os IFA do parágrafo único do art. 8.

Art. 11. Para as petições de pós-registro de medicamento contempladas no período de transição disposto no caput do art. 10 e cujo solicitante opte por não adotar os novos requisitos da Resolução de Diretoria Colegiada - RDC nº 73, de 2016, alterados por esta Resolução, devem ser apresentados os documentos dispostos no anexo II desta Resolução, item 1 (um), modificações "1a", "1b", "1c", "1d", "1e" e "1f".

Art. 12. Esta Resolução entra em vigor em 3 de agosto de 2020.

ANTONIO BARRA TORRES

VIDE ÍNTEGRA E ANEXOS