Legislação

MINISTÉRIO DA SAÚDE
GABINETE DO MINISTRO

INSTRUÇÃO NORMATIVA ANVISA Nº 65, DE 20 DE AGOSTO DE 2020
Diário Oficial da União; República Federativa do Brasil, Seção 1, 27 ago. 2020, p.151-163

Regulamenta a classificação das alterações pós-registro e condições e documentos técnicos necessários para instruir as petições de alteração pós-registro e de cancelamento de registro dos produtos biológicos.

A Diretoria Colegiada da Agência Nacional de Vigilância Sanitária, no uso da atribuição  que lhe confere o art. 15, III e IV, aliado ao art. 7º, III e IV, da Lei n.º 9.782, de 26 de janeiro de 1999, e ao art. 53, VI, §§ 1º e 3º do Regimento Interno aprovado pela Resolução de Diretoria Colegiada - RDC n° 255, de 10 de dezembro de 2018, em  reunião realizada em 18 de agosto de 2020, resolve:

Art. 1º A presente Instrução Normativa (IN) regulamenta as alterações pósregistro, e cancelamento de registro dos produtos biológicos registrados na Anvisa, abrangidos pela Resolução de Diretoria Colegiada - RDC nº 413, de 20 de agosto de 2020 e suas atualizações, com relação a:

I - classificação das alterações pós-registro; e

II - condições e documentos técnicos requeridos para instruir as petições de alteração pós-registro e de cancelamento de registro.

Art. 2º Para efeito desta IN são adotadas as seguintes definições:

I - adjuvante: agente que auxilia ou aumenta a ação da substância ativa (sinergismo) ou que afeta a sua absorção, seu mecanismo de ação, seu metabolismo ou sua excreção (farmacocinética), visando melhorar o efeito do medicamento;

II - agrupamento (bracketing): desenho do programa de estabilidade no qual amostras dos extremos de certos fatores são testadas, assumindo que a estabilidade de qualquer apresentação intermediária é representada pelos extremos testados;

III - alteração pós-registro: mudança no registro de um produto já concedido pela Anvisa, realizada pelo seu detentor, que inclui, entre outras, composição, processo de fabricação, controles de qualidade, métodos analíticos, equipamentos, instalações ou informações de bula e/ou rotulagem;

IV - alteração maior de qualidade: alteração na composição do produto, processo de  fabricação, controles de qualidade, instalações ou equipamentos que tem grande potencial para causar impacto na qualidade, segurança ou eficácia do produto;

V - alteração moderada de qualidade: alteração na composição do produto, processo de fabricação, controles de qualidade, instalações ou equipamentos que tem moderado potencial para causar impacto na qualidade, segurança ou eficácia do produto;

VI - alteração menor de qualidade: alteração na composição do produto, processo de fabricação, controles de qualidade, instalações ou equipamentos que tem pequeno potencial para causar impacto na qualidade, segurança ou eficácia do produto;

VII - alteração de eficácia e segurança: alteração que tem impacto sobre o uso clínico do produto em relação à segurança, eficácia, posologia e/ou administração;

VIII - alteração de texto de bula: alteração no texto de bula que tem o potencial de melhorar o gerenciamento de risco do uso do medicamento pela população atualmente aprovada;

IX - atributo crítico de qualidade: propriedade ou característica física, química, biológica ou microbiológica selecionada por sua capacidade de indicar a consistência da qualidade do produto dentro de um limite, faixa ou distribuição apropriados para garantir a qualidade desejada;

X - Banco de Células Mestre (BCM): alíquota de um conjunto único de células que geralmente foi preparado a partir do clone celular selecionado sob condições definidas, distribuído em múltiplos recipientes e armazenado sob condições definidas;

XI - Banco de Células de Trabalho (BCT): banco preparado a partir de alíquotas de uma suspensão homogênea de células obtidas da cultura do banco de células mestre sob condições de cultura definidas;

XII - Banco de Sementes Mestre (BSM): preparação de composição uniforme de células vivas (procarióticas ou eucarióticas) ou vírus, que constitui o material de partida para o antígeno vacinal, do qual a produção futura de vacina será derivada diretamente ou por um sistema de lotes;

XIII - Banco de Sementes de Trabalho (BST): lote de células ou sementes virais, derivado a partir de um BSM sob condições definidas, usado para iniciar a produção lote a lote da vacina;

XIV - biossimilar: medicamento biológico que contém substância ativa altamente similar a de um medicamento biológico inovador, já registrado pela Anvisa (produto biológico  comparador ou de referência), cuja similaridade em termos de qualidade, atividade biológica, segurança e eficácia foi estabelecida com base em uma extensa avaliação de comparabilidade;

XV - controle em processo: verificações realizadas durante a fabricação para monitorar ou ajustar o processo com o objetivo de garantir que o produto esteja de acordo com suas especificações;

XVI - critérios de aceitação: critérios expressos por limites numéricos, intervalos ou outras medidas aplicáveis, que devem ser cumpridos para a liberação da substância ativa, produto terminado ou materiais em diferentes etapas de sua fabricação;

XVII - design space: combinação multidimensional e interação de variáveis de entrada (por exemplo, atributos de materiais) e parâmetros de processo que se demonstraram capazes de garantir a qualidade;

XVIII - embalagem: conjunto composto pelas embalagens primária, secundária e funcional;

XIX - embalagem primária: componente da embalagem que entra ou pode vir a entrar em contato direto com a forma farmacêutica do produto (por exemplo, frasco, seringa preenchida) ou componentes que contribuem para a integridade do recipiente ou de seu sistema de fechamento para um produto estéril;

XX - embalagem secundária: componente da embalagem que não entra, e não entrará, em contato direto com a forma farmacêutica do produto;

XXI - embalagem secundária funcional: material de embalagem que não entra em contato direto com o produto e tem o objetivo de fornecer proteção adicional ou auxiliar a administração do produto;

XXII - especificações: conjunto de testes, referências a procedimentos analíticos e critérios de aceitação apropriados que devem ser atendidos, constituídos por limites numéricos, intervalos ou outros critérios, propostos e justificados pelo fabricante e aprovados pela Anvisa;

XXIII - estratégia de controle: conjunto planejado de controles, incluindo métodos e frequência de monitoramento, derivado da compreensão do produto e do processo de fabricação, que garanta o desempenho do processo e a qualidade do produto;

XXIV - excipiente: componente do produto biológico, além da substância ativa, adjuvante e do material de embalagem, geralmente adicionado durante a formulação;

XXV -exercício de comparabilidade: atividades incluindo desenho e realização dos estudos e avaliação de dados para investigar se o produto pré e pós-alteração são altamente semelhantes;

XXVI - forma farmacêutica: forma física na qual um produto farmacêutico é apresentado pelo fabricante (forma de apresentação) e a forma na qual ele é administrado (forma de administração);

XXVII - Histórico de Mudanças de Produto: documentação na qual são registradas informações sobre o estado atual e alterações ocorridas no registro do produto em um período de 12 (doze) meses;

XVIII - intermediário: material gerado durante as etapas de fabricação da substância ativa ou produto biológico que será submetido a processamento posterior, antes de se tornar o produto terminado;

XXIX -matéria-prima: termo geral usado para denominar componentes do meio de cultura, reagentes ou solventes destinados ao uso na produção de material de partida, substância ativa, intermediários ou produtos terminados;

XXX - material de partida: material de uma fonte biológica que marca o início do processo de fabricação de um produto biológico conforme descrito na documentação de registro e do qual a substância ativa é derivada diretamente (por exemplo, plasma, fluidos ou tecidos de origem animal) ou indiretamente (por exemplo, substratos  celulares, célula hospedeira/vetor, ovos, cepas virais);

XXXI - matrização (matrixing): desenho de um programa de estabilidade no qual subgrupos de um total de amostras disponíveis são testados de maneira alternada e numa frequência específica para todos os fatores de combinação, assumindo que a  estabilidade de cada subgrupo da amostragem representa a estabilidade de todas as amostras em um determinado intervalo de tempo;

XXXII - padrão de referência: material adequadamente caracterizado usado como referência para avaliação de lotes de substância ativa, intermediários e produto terminado;

XXXIII - produto terminado: produto na forma farmacêutica e na embalagem primária em que será comercializado, podendo estar na embalagem secundária; e

XXXIV - substância ativa: insumo farmacêutico ativo biológico, que pode ser subsequentemente formulado para fabricação de determinado produto biológico.

Art. 3º As alterações pós-registro de qualidade, sua classificação e as condições e documentos técnicos requeridos para instruir as respectivas petições ficam definidos no Anexo I desta Instrução Normativa.

§ 1º Alterações maiores de qualidade estão indicadas como "Maior".

§ 2º Alterações moderadas de qualidade estão indicadas como "Moderada".

§ 3º Alterações menores de qualidade estão indicadas como "Menor".

Art. 4º As alterações de qualidade descritas no Anexo I desta Instrução Normativa referentes à substância ativa e ao produto terminado também se aplicam aos seus intermediários.

Art. 5º Alterações menores de qualidade que impliquem em atualização de informações cadastrais devem ser imediatamente notificadas à Anvisa por meio de petição de alteração menor de qualidade, além da notificação via Histórico de Mudanças do Produto (HMP), e devem incluir os documentos indicados nesta Instrução Normativa.

Parágrafo único. As alterações menores referidas no caput estão identificadas com asterisco (*) no Anexo I desta Instrução Normativa.

Art. 6º As alterações pós-registro de eficácia e segurança e textos de bula e as condições e documentos técnicos requeridos para instruir as respectivas petições ficam definidos no Anexo II desta Instrução Normativa.

Art. 7º As condições e documentos técnicos requeridos para instruir as petições de cancelamento de registro de apresentação e de cancelamento de registro ficam definidos no Anexo III desta Instrução Normativa.

Art. 8° O descumprimento das disposições contidas nesta Instrução Normativa constitui infração sanitária, nos termos da Lei nº 6.437, de 20 de agosto de 1977, sem prejuízo das responsabilidades civil, administrativa e penal cabíveis.

Art. 9º Esta Instrução Normativa entra em vigor em 4 de janeiro de 2021.

ANTONIO BARRA TORRES
Diretor-Presidente
Substituto

VIDE ÍNTEGRA E ANEXOS